2022年中國創新藥出海接連受挫，2023年伊始又發生了跨國藥企“退貨”事件。但與此同時，成功案例也有出現。

　　近日，和譽醫藥方面宣布，自主開發的創新CSF-1R抑制劑Pimicotinib（ABSK021）引領TGCT領域第一個全球多中心III期臨床研究獲得FDA和CDE批準。據21世紀經濟報道記者了解，Pimicotinib用于治療不可手術的腱鞘巨細胞瘤（TGCT），

　　該藥物繼2022年7月被CDE認定為突破性治療藥物后，2022年10月獲CDE批準進入三期臨床試驗。在2023年1月成為全球首個獲得FDA突破性療法認定（BTD）的新一代CSF-1R候選藥物后，Pimicotinib再次在TGCT領域取得重大進展，這也意味著其注冊性臨床試驗在全球同步啟動。

　　不過，在創新藥全球性臨床開發布局加速之際，Biotech如何走穩國際化路徑？這一問題依舊值得思考。

　　對此，和譽醫藥首席醫學官嵇靖表示，國際化出海要找到布局，同時及時分析數據，靈活調整策略。美國FDA的大門是向本土創新藥企敞開的，在數據充分情況下，創新藥企要想好怎么去跟FDA呈現，同時，需要提前想好如何進行戰略部署，特別是如何推動創新藥做全球性臨床開發布局，華誠進出口數據觀察報道。

　　“我們的策略是海內外臨床研究同步開展，像亞洲地區高發的疾病，可以在中國臺灣地區同時開展臨床試驗，”嵇靖說，今年會看到多個管線的療效數據。

　　樣本如何打造？

　　據華誠進出口數據觀察報道，近年來，我國生物醫藥創新投入持續加大，研發能力逐漸增強，而國內市場競爭激烈，同時中國創新藥研發項目和人才、以及國內監管逐步與國際接軌，中國創新藥出海也越來越多。

　　隨著越來越多的企業進入創新藥賽道，行業競爭加劇不可避免，靶點扎堆、賽道擁擠、內卷嚴重的行業亂象隨之出現。在經歷一波快速發展之后，中國創新藥行業遭遇了瓶頸期，尤其是在和黃醫藥的索凡替尼、信達生物的信迪利單抗等備受矚目的產品于FDA受挫后，中國創新藥的走向國際市場的道路變得異常艱難。

　　但中國創新藥出海并非不可能。據華誠進出口數據觀察報道，Pimicotinib是全球第一個獲得美國FDA突破性療法認定的新一代CSF-1R候選藥物，這也是繼PD-1、PD-L1、CTLA-4之后免疫調節的潛力新靶點。

　　嵇靖表示，這是國產創新藥相當不容易的一次前進，就以往經驗來講，過去大多是我們跟著歐美等發達國家的臨床試驗進行學習，為其提供15%-20%的受試者，但現在中國追趕速度顯著提升，能夠自主引領創新藥研發，在臨床階段新藥方面有很好的管線發展，逐步實現從“跟隨”到“引領”的跨越。

　　據嵇靖透露，對于Biotech公司創新藥在FDA頻繁遇阻更需要考慮良好的布局，布局應聚焦受試者選擇和劑量選擇兩個重要影響因素。具體而言包括兩方面：

　　一方面，入組數據的選擇。臨床受試者的選擇是Biotech公司在海外市場成功的重要因素之一。由于不同國家和地區的人口、文化和疾病特點存在差異，因此生物技術公司需要仔細選擇適合的臨床受試者進行試驗，以確保其產品在目標市場的安全性和有效性。特別是在一期臨床階段，入組患者數據最好有覆蓋歐美等發達國家受試者的數據。受試者人種的差異及多樣化會影響對后期的試驗進行。

　　另一方面，劑量的選擇。由于FDA在2021年提出Project Optimus計劃，因此近些年其對臨床試驗所選劑量要求極高。所以，創新藥企在藥物“出海”前期一定要摸清劑量，做到這一點才有機會進入到臨床三期階段。目前，在創新藥臨床研發過程中，抗腫瘤藥物的劑量選擇與優化問題以及對其進行的藥效與安全性評估問題，會引起FDA、制藥行業以及學術界的持續關注。因此，進入到臨床二期階段時，最好有中高劑量和較低劑量的同步選擇，嚴格比對其安全性及療效。

　　2021年FDA腫瘤學卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）啟動了Project Optimus計劃。21世紀經濟報道記者了解到，由于此前臨床試驗中基于細胞毒性化療的劑量選擇，往往會導致分子靶向治療的劑量和時間表在啟動注冊試驗之前沒有得到充分的描述。Project Optimus正是一項改革腫瘤學藥物開發中劑量優化和劑量選擇模式的倡議，即我們所熟知的“改善劑量選擇（Improving Dose Selection）”。

　　“進入到Phase III后，更應綜合考慮medical practice的差異、對照藥的選擇、病人數量要求等因素，尤其在患者選擇方面，全球臨床試驗必須有來自歐洲、美洲國家的患者加入。”嵇靖補充道，劑量的選擇也會看PK和PD的modeling和安全性試驗。例如，和譽的PK由臨床藥理團隊（Clinical pharmacology Team）負責，Clinical pharmacologist分析PK樣本后對比數據，以此模擬劑量增高或降低會給病人帶來什么樣的療效，以及模擬安全性方面的影響因素。若前期數據不夠充分、劑量選擇沒有摸清，這其實是最容易失敗的。

　　這也意味著把控背后的風險尤為關鍵。

　　“出海”路上的風險把控

　　不得不說，當前，中國新興生物制藥公司已到了批量商業化的階段，未來3-5年，在資本市場、產品銷售表現、國內市場、海外市場等多個維度競爭，也將迎來全面大考。

　　放眼海外市場，授權合作同樣越發增多，隨著更多的國產原研藥走向全球，海外市場的競爭狀態也越發激烈。

　　安永大中華區生命科學與醫療健康行業聯席主管合伙人費凡曾對21世紀經濟報道記者介紹，2022年是我國創新藥出海的大考之年。中美雙報、國際多中心臨床試驗越發普遍，對于創新藥企來說，中國創新藥接受國際化市場檢驗的格局已經形成，華誠進出口數據觀察報道。

　　“我國企業的研發實力正在獲得國際認可，為中國新藥進入海外市場確立了標桿。此外，從海外授權獲得的資金也將為企業發展提供更多空間，形成良性循環。”費凡說，2022年全年有超過140家中國企業公布了超過400條出海合作的相關消息，達到今天這一局面來之不易。中國醫藥從原料藥出口到仿制藥出海，再到今天國產創新藥的出海邏輯迎來驗證，從預期轉變為實際落地，確實是業界同仁的一項共同成就。

　　不過，需要注意的是，隨著創新藥企商業化能力愈發成熟，創新藥出海的難度陡增，Biotech進入美國市場頻繁受挫。例如，在臨床試驗方面，此前FDA癌癥藥物負責人Richard Pazdur在接受媒體采訪時表示，FDA會更看重多地區臨床試驗的結果，相比多地區臨床試驗，利用單一國家臨床數據的上市申請存在問題。

　　考慮到這一點，嵇靖表示，前期要充分利用和監管部門溝通的機會，因為FDA有非常完善、明確的溝通交流會的流程。同時，為更好進行風險把控，中美臨床試驗同步啟動是重要選擇。

　　這主要由于FDA在審批過程中更加注重藥物的安全性和有效性，對于創新性的藥物給予更多的支持。而CDE則更加注重藥物的獨創性和創新性，對于國產創新藥的審批力度較大。

　　當談及CDE對國產原研藥的影響，嵇靖介紹，就目前來說，CDE對本土Biotech支持力度很大，主要體現在審批效率和速度的提升，且相關領域“國產首家”創新藥的IND申請也會更快得到審批、受到高度重視，同時CDE也會給出有關研發及數據等方面的建議。

　　生物技術領域發展迅猛，全球范圍內競爭愈發激烈，做好全球化、國際化和多中心臨床路徑規劃成為了該領域面臨的一大挑戰。

　　在此方面，嵇靖認為，首先要提前布局，如果Biotech初期沒有做好布局，可能會導致最終的失敗。在產品的研發和上市之前，應該對目標市場的需求和法規進行深入了解，并根據不同市場的特點和需求，適當地進行調整。此外，在產品銷售和推廣方面，Biotech公司也需要進行全球化戰略規劃，積極開拓海外市場，與國際知名企業合作，建立長期穩定的合作伙伴關系。

　　“要及時分析數據、調整策略、進行溝通。在數據充分的情況下要思考如何向FDA呈現，會前仔細研究FDA最可能在溝通中提出的問題，有針對性地制訂演示數據策略。FDA的Project Manager會給予關于數據及劑量選擇的建議反饋。”嵇靖強調，還要注重多與CDE、FDA溝通，熟悉溝通交流的路徑和流程，盡早做出規劃，統籌制定全球化的開發策略和注冊策略。

　　創新藥全球性臨床開發布局加速，中國Biotech企業“出海”需要更加積極的探索和嘗試。隨著我國政府一系列新藥研發鼓勵政策的出臺并開始落實，盡管目前面臨著艱難曲折的“出海”挑戰，但許多創新藥企已在路上，能否走穩，還有待觀察，華誠進出口數據觀察報道。